Hati

Hati manusia

Hati (bahasa Yunani: ἡπαρ, hēpar) merupakan kelenjar terbesar di dalam tubuh, terletak dalam rongga perut sebelah kanan, tepatnya di bawah diafragma. Berdasarkan fungsinya, hati juga termasuk sebagai alat ekskresi. Hal ini dikarenakan hati membantu fungsi ginjal dengan cara memecah beberapa senyawa yang bersifat racun dan menghasilkan amonia, urea, dan asam urat dengan memanfaatkan nitrogen dari asam amino. Proses pemecahan senyawa racun oleh hati disebut proses detoksifikasi.

Lobus hati terbentuk dari sel parenkimal dan sel non-parenkimal. Sel parenkimal pada hati disebut hepatosit, menempati sekitar 80%volume hati dan melakukan berbagai fungsi utama hati. 40% sel hati terdapat pada lobus sinusoidal. Hepatosit merupakan sel endodermal yang terstimulasi oleh jaringan mesenkimal secara terus-menerus pada saat embrio hingga berkembang menjadi sel parenkimal. Selama masa tersebut, terjadi peningkatan transkripsi mRNA albumin sebagai stimulan proliferasi dan diferensiasi sel endodermal menjadi hepatosit.

Lumen lobus terbentuk dari SEC dan ditempati oleh 3 jenis sel lain, seperti sel Kupffer, sel Ito, limfosit intrahepatik seperti sel pit. Sel non-parenkimal menempati sekitar 6,5% volume hati dan memproduksi berbagai substansi yang mengendalikan banyak fungsi hepatosit.

Filtrasi merupakan salah satu fungsi lumen lobus sinusoidal yang memisahkan permukaan hepatosit dari darah, SEC memiliki kapasitasendositosis yang sangat besar dengan berbagai ligan seperti glikoprotein, kompleks imun, transferin dan seruloplasmin. SEC juga berfungsi sebagai sel presenter antigen yang menyediakan ekspresi MHC I dan MHC II bagi sel T. Sekresi yang terjadi meliputi berbagai sitokina, eikosanoid seperti prostanoid danleukotriena, endotelin-1, nitrogen monoksida dan beberapa komponen ECM.

Sel Ito berada pada jaringan perisinusoidal, merupakan sel dengan banyak vesikel lemak di dalam sitoplasma yang mengikat SEC sangat kuat hingga memberikan lapisan ganda pada lumen lobus sinusoidal. Saat hati berada pada kondisi normal, sel Ito menyimpan vitamin A guna mengendalikan kelenturan matriks ekstraselular yang dibentuk dengan SEC, yang juga merupakan kelenturan dari lumen sinusoid.

Sel Kupffer berada pada jaringan intrasinusoidal, merupakan makrofaga dengan kemampuan endositik dan fagositik yang mencengangkan. Sel Kupffer sehari-hari berinteraksi dengan material yang berasal saluran pencernaan yang mengandung larutan bakterial, dan mencegah aktivasi efek toksin senyawa tersebut ke dalam hati. Paparan larutan bakterial yang tinggi, terutama paparan LPS, membuat sel Kupffer melakukan sekresi berbagai sitokina yang memicu proses peradangan dan dapat mengakibatkan cedera pada hati. Sekresi antara lain meliputi spesi oksigen reaktif, eikosanoid, nitrogen monoksida, karbon monoksida, TNF-α, IL-10, sebagai respon kekebalan turunan dalam fase infeksi primer.

Sel pit merupakan limfosit dengan granula besar, seperti sel NK yang bermukim di hati. Sel pit dapat menginduksi kematian seketika pada sel tumor tanpa bergantung pada ekspresiantigen pada kompleks histokompatibilitas utama. Aktivitas sel pit dapat ditingkatkan dengan stimulasi interferon-γ.

Selain itu, pada hati masih terdapat sel T-γδ, sel T-αβ dan sel NKT.

Sel Punca

Selain hepatosit dan sel non-parenkimal, pada hati masih terdapat jenis sel lain yaitu sel intra-hepatik yang sering disebut sel oval, dan hepatosit duktular. Regenerasi hati setelahhepatektomi parsial, umumnya tidak melibatkan sel progenitor intra-hepatik dan sel punca ekstra-hepatik (hemopoietik), dan bergantung hanya kepada proliferasi hepatosit. Namun dalam kondisi saat proliferasi hepatosit terhambat atau tertunda, sel oval yang berada di area periportal akan mengalami proliferasi dan diferensiasi menjadi hepatosit dewasa. Sel oval merupakan bentuk diferensiasi dari sel progenitor yang berada pada area portal dan periportal, atau kanal Hering, dan hanya ditemukan saat hati mengalami cedera. Proliferasi yang terjadi pada sel oval akan membentuk saluran ekskresi yang menghubungkan area parenkima tempat terjadinya kerusakan hati dengan saluran empedu. Epimorfin, sebuahmorfogen yang banyak ditemukan berperan pada banyak organ epitelial, nampaknya juga berperan pada pembentukan saluran empedu oleh sel punca hepatik. Setelah itu sel oval akan terdiferensiasi menjadi hepatosit duktular. Hepatosit duktular dianggap merupakan sel transisi yang terkait antara lain dengan:

• metaplasia duktular dari hepatosit parenkimal menjadi epitelium biliari intra-hepatik
• konversi metaplasia dari epitelium duktular menjadi hepatosit parenkimal
• diferensiasi dari sel punca dari silsilah hepatosit

tergantung pada jenis gangguan yang menyerang hati.

Pada model tikus dengan 70% hepatektomi, dan induksi regenerasi hepatik dengan asetilaminofluorena-2, ditemukan bahwa sel punca yang berasal dari sumsum tulang belakang dapat terdiferensiasi menjadi hepatosit, dengan mediasi hormon G-CSF sebagai kemokina dan mitogen. Regenerasi juga dapat dipicu dengan D-galaktosamina.

Sel Imonologi

Hati juga berperan dalam sistem kekebalan dengan banyaknya sel imunologis pada sistem retikuendotelial yang berfungsi sebagai tapis antigen yang terbawa ke hati melalui sistem portal hati. Perpindahan fase infeksi dari fase primer menjadi fase akut, ditandai oleh hati dengan menurunkan sekresi albumin dan menaikkan sekresi fibrinogen. Fasa akut yang berkepanjangan akan berakibat pada simtoma hipoalbuminemia dan hiperfibrinogenemia.

Pada saat hati cedera, sel darah putih akan distimulasi untuk bermigrasi menuju hati dan bersama dengan sel Kupffer mensekresi sitokina yang membuat modulasi perilaku sel Ito. Sel T_H1 memproduksi sitokina yang meningkatkan respon kekebalan selular seperti IFN-gamma, TNF, dan IL-2. Sel T_H2 sebaliknnya akan memproduksi sitokina yang meningkatkan respon kekebalan humoral seperti IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 dan meningkatkan respon fibrosis. Sitokina yang disekresi oleh sel T_H1 akan menghambat diferensiasi sel T menjadi sel T_H2, sebaliknya sitokina sekresi T_H2 akan menghambat proliferasi sel T_H1. Oleh sebab itu respon kekebalan sering dikatakan terpolarisasi ke respon kekebalan selular atau humoral, namun belum pernah keduanya.

Fungsi Hati

Berbagai jenis tugas yang dijalankan oleh hati, dilakukan oleh hepatosit. Hingga saat ini belum ditemukan organ lain atau organ buatan atau peralatan yang mampu menggantikan semua fungsi hati. Beberapa fungsi hati dapat digantikan dengan proses dialisis hati, namun teknologi ini masih terus dikembangkan untuk perawatan penderita gagal hati.

Sebagai kelenjar, hati menghasilkan:

• empedu yang mencapai ½ liter setiap hari. Empedu merupakan cairan kehijauan dan terasa pahit, berasal dari hemoglobin sel darah merah yang telah tua, yang kemudian disimpan di dalam kantong empedu atau diekskresi ke duodenum. Empedu mengandung kolesterol, garam mineral, garam empedu, pigmen bilirubin, dan biliverdin. Sekresi empedu berguna untuk mencerna lemak, mengaktifkan lipase, membantu daya absorpsi lemak di usus, dan mengubah zat yang tidak larut dalam air menjadi zat yang larut dalam air. Apabila saluranempedu di hati tersumbat, empedu masuk ke peredaran darah sehingga kulit penderita menjadi kekuningan. Orang yang demikian dikatakan menderita penyakit kuning.
• sebagian besar asam amino
• faktor koagulasi I, II, V, VII, IX, X, XI
• protein C, protein S dan anti-trombin
• kalsidiol
• trigliserida melalui lintasan lipogenesis
• kolesterol
• insulin-like growth factor 1 (IGF-1), sebuah protein polipeptida yang berperan penting dalam pertumbuhan tubuh dalam masa kanak-kanak dan tetap memiliki efek anabolik pada orang dewasa.
• enzim arginase yang mengubah arginina menjadi ornitina dan urea. Ornitina yang terbentuk dapat mengikat NH³ dan CO² yang bersifat racun.
• trombopoietin, sebuah hormon glikoprotein yang mengendalikan produksi keping darah oleh sumsum tulang belakang.
• Pada triwulan awal pertumbuhan janin, hati merupakan organ utama sintesis sel darah merah, hingga mencapai sekitar sumsum tulang belakang mampu mengambil alih tugas ini.
• albumin, komponen osmolar utama pada plasma darah.
• angiotensinogen, sebuah hormon yang berperan untuk meningkatkan tekanan darah ketika diaktivasi oleh renin, sebuah enzim yang disekresi oleh ginjal saat ditengarai kurangnya tekanan darah oleh juxtaglomerular apparatus.
• enzim glutamat-oksaloasetat transferase, glutamat-piruvat transferase dan laktat dehidrogenase

Selain melakukan proses glikolisis dan siklus asam sitrat seperti sel pada umumnya, hati juga berperan dalam metabolisme karbohidrat yang lain:

• Glukoneogenesis, sintesis glukosa dari beberapa substrat asam amino, asam laktat, asam lemak non ester dan gliserol. Pada manusia dan beberapa jenis mamalia, proses ini tidak dapat mengkonversi gliserol menjadi glukosa. Lintasan dipercepat oleh hormon insulin seiring dengan hormon tri-iodotironina melalui pertambahan laju siklus Cori.
• Glikogenolisis, lintasan katabolisme glikogen menjadi glukosa untuk kemudian dilepaskan ke darah sebagai respon meningkatnya kebutuhan energi oleh tubuh. Hormon glukagonmerupakan stimulator utama kedua lintasan glikogenolisis dan glukoneogenesis menghindarikan tubuh dari simtoma hipoglisemia. Pada model tikus, defisiensi glukagon akan menghambat kedua lintasan ini, namun meningkatkan toleransi glukosa. Lintasan ini, bersama dengan lintasan glukoneogenesis pada saluran pencernaan dikendalikan olehkelenjar hipotalamus.
• Glikogenesis, lintasan anabolisme glikogen dari glukosa.

dan pada lintasan katabolisme:

• degradasi sel darah merah. Hemoglobin yang terkandung di dalamnya dipecah menjadi zat besi, globin, dan heme. Zat besi dan globin didaur ulang, sedangkan heme dirombak menjadi metabolit untuk diekskresi bersama empedu sebagai bilirubin dan biliverdin yang berwarna hijau kebiruan. Di dalam usus, zat empedu ini mengalami oksidasi menjadi urobilinsehingga warna feses dan urin kekuningan.
• degradasi insulin dan beberapa hormon lain.
• degradasi amonia menjadi urea
• degradasi zat toksin dengan lintasan detoksifikasi, seperti metilasi.

Hati juga mencadangkan beberapa substansi, selain glikogen:

• vitamin A (cadangan 1–2 tahun)
• vitamin D (cadangan 1–4 bulan)
• vitamin B12 (cadangan 1-3 tahun)
• zat besi
• zat tembaga.

Regenerasi Hati

Kemampuan hati untuk melakukan regenerasi merupakan suatu proses yang sangat penting agar hati dapat pulih dari kerusakan yang ditimbulkan dari proses detoksifikasi dan imunologis. Regenerasi tercapai dengan interaksi yang sangat kompleks antara sel yang terdapat dalam hati, antara lain hepatosit, sel Kupffer, sel endotelial sinusoidal, sel Ito dan sel punca; dengan organ ekstra-hepatik, seperti kelenjar tiroid, kelenjar adrenal, pankreas, duodenum, hipotalamus.

Hepatosit, adalah sel yang sangat unik. Potensi hepatosit untuk melakukan proliferasi, muncul pada saat-saat terjadi kehilangan massa sel, yang disebut fase prima atau fase kompetensi replikatif yang umumnya dipicu oleh sel Kupffer melalui sekresi sitokina IL-6 dan TNF-α. Pada fase ini, hepatosit memasuki siklus sel dari fase G₀ ke fase G₁.

TNF-α dapat memberikan efek proliferatif atau apoptotik, bergantung pada spesi oksigen reaktif dan glutathion, minimal 4 faktor transkripsi diaktivasi sebelum hepatosit masuk ke dalam fase proliferasi, yaitu NF-κB, STAT-3, AP-1 dan C/EBP-beta.

Proliferasi hepatosit diinduksi oleh stimulasi sitokina HGF dan TGF-α, dan EGF dengan dua lintasan. HGF, TGF-α, dan EGF merupakan faktor pertumbuhan yang berasal darisubstrat serina dan protein logam yang menginduksi sintesis DNA. Lintasan pertama adalah lintasan IL-6/STAT-3 yang berperan dalam siklus sel melalui siklin D1/p21 dan perlindungan sel dengan peningkatan rasio FLIP, Bcl-2, Bcl-xL, Ref1, dan MnSOD. Lintasan kedua adalah lintasan PI3-K/PDK-1/Akt yang mengendalikan ukuran sel melalui molekulmTOR, selain sebagai zat anti-apoptosis dan antioksidan.

Hormon tri-iodotironina, selain menurunkan kadar kolesterol pada hati, juga memiliki kapasitas dalam proliferasi hepatosit sebagai mitogen yang berperan pada siklin D1,mempercepat konsumsi O₂ oleh mitokondria dengan mengaktivasi transkripsi pada gen pernafasen hingga meningkatkan produksi spesi oksigen reaktif. Sekresi ROS ke dalamsitoplasma hepatosit akan mengaktivasi faktor transkripsi NF-κB.^[28] Pada sel Kupffer, ROS dalam sitoplasma, akan mengaktivasi sekresi sitokina TNF-α, IL-6 dan IL-1 untuk disekresi. Ikatan yang terjadi antara ketiga sitokina ini dengan hepatosit akan menginduksi ekspresi pencerap enzim antioksidan, seperti mangan superoksida dismutase, i-nitrogen monoksida sintase, protein anti-apoptosis Bcl-2, haptoglobin dan fibrinogen-β yang diperlukan hepatosit dalam proliferasi. Stres oksidatif yang dapat ditimbulkan oleh ROS maupun kerusakan yang dapat ditimbulkan oleh berbagai sitokina, dapat dilenyapkan dengan asupan tosoferol (100 mg/kg) atau senyawa penghambat gadolinium klorida (10 mg/kg) seperti yang dimiliki oleh sel Kupffer, sebelum stimulasi hormon tri-iodotironina, sedangkan laju proliferasi hepatosit dikendalikan oleh kadar etanolamina sebagai faktor hepatotrofik humoral.

Kemampuan hati untuk melakukan regenerasi telah diketahui semenjak zaman Yunani kuno dari cerita mitos tentang seorang titan yang bernama Prometheus. Kemampuan ini dapat sirna, hingga hepatosit tidak dapat masuk ke dalam siklus sel, walaupun kehilangan sebagian massanya, apabila terjadi fibrosis hati. Lintasan fibrosis yang tidak segera mendapat perawatan, lambat laun akan berkembang menjadi sirosis hati dan mengharuskan penderitanya untuk menjalani transplantasi hati atau hepatektomi demi kelangsungan hidupnya.

Regenerasi hati setelah hepatektomi parsial merupakan proses yang sangat rumit di bawah pengaruh perubahan hemodinamika, modulasi sitokina, hormon faktor pertumbuhan dan aktivasi faktor transkripsi, yang mengarah pada proses mitosis. Hormon PRL yang disekresi oleh kelenjar hipofisis menginduksi respon hepatotrofik sebagai mitogen yang berperan dalam proses proliferasi dan diferensiasi. PRL memberi pengaruh kepada peningkatan aktivitas faktor transkripsi yang berperan dalam proliferasi sel, seperti AP-1, c-Jun dan STAT-3; dan diferensiasi dan terpeliharanya metabolisme, seperti C/EBP-alfa, HNF-1, HNF-4 dan HNF-3. c-Jun merupakan salah satu protein penyusun AP-1. Induksi NF-κB pada fase ini diperlukan untuk mencegah apoptosis dan memicu derap siklus sel yang wajar. Pada masa ini, peran retinil asetat menjadi sangat vital, karena fungsinya yang menambah massaDNA dan protein yang dikandungnya.